撰文丨nagashi
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编辑丨王多鱼
排版丨水成文
一个人的衣食住行离不开钱，而对于细胞来说，亦是如此，只不过这里的“钱”是生物体内独有的“能量货币”——腺苷三磷酸（ATP）。
在普遍认知中，癌细胞的快速增殖需要消耗大量能量，抢占大量的资源，这会导致正常细胞陷入“无钱可用”的窘境。换句话说，把正常细胞比作省吃俭用的普通人，那么癌细胞无疑就是一个挥霍无度的“败家子”。
出乎意料的是，在一项最新研究中，普林斯顿大学的研究人员首次证明了事实恰恰相反——原发性实体肿瘤产生ATP的速度远比正常组织要慢，这种惰性可能有助于肿瘤为生长和转移保存能量。
该研究于2023年2月1日以：SlowTCA flux and ATP production in primary solid tumours but not metastases 为题，发表于 Nature期刊。
在细胞中，ATP可以通过糖酵解和线粒体有氧呼吸产生。糖酵解是一种葡萄糖分解代谢途径，每消耗1分子葡萄糖可以产生2分子ATP，相比之下，线粒体有氧呼吸无疑更高效，其每消耗1分子葡萄糖可以产生14.5分子ATP。
在上世纪20年代，德国生理学家 Otto Warburg 发现，肿瘤比其他组织表现出更多的糖酵解作用，即使是在氧气存在的情况下也是如此，这个现象也被称为Warburg效应。
那么，为什么肿瘤细胞要抛开高效产能的线粒体有氧呼吸，而选择更低效的糖酵解代谢呢？难道真的“有钱就是任性”？
在这项最新研究中，研究团队开发并验证了一种测量小鼠正常组织和肿瘤组织中线粒体三羧酸循环（TCA循环）通量的策略，即注射同位素示踪剂，再通过质谱和由此产生的代谢物标记数据进行定量建模，以此跟踪正常组织和肿瘤组织的代谢速率。
同位素示踪法测定小鼠正常组织和肿瘤组织的代谢速率
通过测量糖酵解或TCA循环途径的速率，研究团队计算出每种组织或肿瘤类型的ATP生成速率，由此测量活体动物不同组织中能量产生的速度。他们惊讶发现，尽管肿瘤的糖酵解速率相对较高，但原发性实体瘤的TCA循环明显受到抑制，其ATP仍主要以线粒体有氧呼吸方式产生。
因此，整体而言，实体瘤中的总ATP生成速率明显低于健康组织。此外，研究团队还发现，转移性肿瘤比原发性肿瘤产生和消耗更多的能量，但即便如此，其水平也只是与健康组织相当。
与健康组织相比，肿瘤的代谢速率更低
这些新的发现带来了新的疑问：如果肿瘤细胞制造和使用能量相对较慢，那它们是如何维持快速增殖的？
肿瘤往往不能发挥其来源组织的正常功能。例如，健康胰腺的主要功能之一是产生消化酶，但胰腺肿瘤细胞则不产生这些酶，而生成和分泌这些酶往往需要消耗大量的能量。因此，通过避免这些正常的组织功能，肿瘤细胞节省了大量ATP，然后这些ATP可以用于细胞增殖。
肿瘤产生ATP的速度比健康组织要慢
该论文的通讯作者 JoshuaRabinowitz教授表示：从事实出发，这是十分合理的，因为癌细胞大多面临着恶劣的代谢环境，例如缺少脉管系统运输营养物质，因此他们被迫用更少的“钱”做更多的事。
转移性肿瘤比原发性肿瘤具有更高的代谢速率
总而言之，这篇 Nature 论文首次在活体动物中量化肿瘤能量的产生，并证明原发性肿瘤比大多数正常组织的能量代谢速率更慢。这一新发现打破了以往的认知，表明了癌细胞其实深谙节俭之道，它并不是我们普遍认知里那个恣意妄为、铺张浪费的“败家子”，而是精打细算（节省能量）、目标明确（一心增殖）。
肿瘤下调能量消耗大的组织功能
不仅如此，这一新的发现为抗肿瘤治疗研究提供了新的见解，例如“癌症饥饿疗法”，从这篇论文提出的观点来看，癌细胞比我们想象中更扛饿，想要“饿死”肿瘤细胞的结果可能是先把自己饿死。此外，这项研究也指出转移性肿瘤比原发性肿瘤消耗更多的能量，也许靶向转移性肿瘤的营养需求可能是对抗这一致命癌症阶段的一种有前途的策略。
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